P-tau217與AD神經(jīng)變性相關(guān)，靶向P-tau217免疫療法可改善小鼠tau蛋白病
P-tau217 correlates with neurodegeneration in Alzheimer's disease, and targeting p-tau217 with immunotherapy ameliorates murine tauopathy
【亮點(diǎn)】：
2024年3月20日，廈門(mén)大學(xué)趙穎俊教授(通訊作者)團隊，空軍軍醫大學(xué)唐都醫院神經(jīng)內科張巍副教授團隊以及澳門(mén)大學(xué)明晨助理教授合作在《Neuron》（IF: 16.2）上發(fā)表了靶向P-tau217免疫療法改善小鼠tau蛋白病的研究。
1. 研究人員篩選出了特異性、高親和力結合p-tau217的抗體mAb2A7，發(fā)現該抗體能在A(yíng)D患者腦組織切片中檢測到神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)纖維絲以及Aβ斑塊周?chē)臓I(yíng)養不良的神經(jīng)突樣病理；
2. 基于單分子免疫檢測，與非癡呆對照組相比，p-tau217在A(yíng)D患者的腦脊液(CSF)和血漿中升高；
3. AD患者腦脊液中p-tau217水平與其海馬萎縮及認知損傷呈正相關(guān)，與Aβ42/Aβ40的比值呈明顯負相關(guān)；
4. 使用mAb2A7治療tau轉基因小鼠(PS19)減輕了tau病理并抑制其神經(jīng)元死亡和腦萎縮等神經(jīng)退變表型；
5. 該研究揭示p-tau217在tau病理發(fā)生和神經(jīng)變性中發(fā)揮關(guān)鍵作用，并開(kāi)發(fā)了一種有效且副作用較低的潛在A(yíng)D免疫治療策略。
使用宇測生物的單分子免疫檢測儀(AST-Sc-Lite)檢測了CSF和血漿樣品中的Aβ40、Aβ42和p-tau217。
【摘要】：
神經(jīng)元損失是阿爾茨海默病(AD)的核心問(wèn)題，但迄今為止還沒(méi)有一種治療方法可以阻止AD相關(guān)的神經(jīng)變性。在這里，我們開(kāi)發(fā)了一種針對217位點(diǎn)磷酸化的人類(lèi)tau蛋白(p-tau217)的單克隆抗體(mAb2A7)，并觀(guān)察到p-tau217水平與AD患者的腦萎縮和認知障礙呈正相關(guān)性。鼻腔給藥可以有效地將mAb2A7輸送到雄性PS19 tau病理小鼠的大腦中，并減少tau病理/聚集，但對總可溶性tau幾乎沒(méi)有影響。此外，mAb2A7治療阻斷了與細胞凋亡相關(guān)的神經(jīng)元損失和腦萎縮，逆轉了認知缺陷，改善了雄性tau病理小鼠的運動(dòng)功能。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，mAb2A7治療逆轉了小鼠tau病理和AD患者腦中突觸功能相關(guān)蛋白的變性。一種針對總tau蛋白的抗體(13G4)也能減輕tau蛋白相關(guān)病理和神經(jīng)變性，但會(huì )損害雄性tau病理小鼠的運動(dòng)功能。這些結果表明p-tau217是AD相關(guān)神經(jīng)變性的潛在治療靶點(diǎn)。
DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.02.017
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